小児乾癬の生物学的療法 (パート 1)
導入 の小児乾癬
乾癬は、T リンパ球によって媒介される慢性再発性炎症性皮膚疾患です。さまざまな合併症を伴い、患者、介護者、家族の生活の質に重大な影響を与えます。
乾癬表皮ケラチノサイトの異常な増殖と炎症細胞の浸潤を引き起こす免疫調節異常を特徴とします。臨床的に、この疾患は、銀または雲母状の鱗片で覆われた、境界が明確な紅斑斑として現れます。乾癬はどの年齢でも発症する可能性がありますが、患者の約 3 分の 1 は小児期に症状を発症します。小児集団を対象とした疫学研究が限られているため、小児乾癬の発生率は依然として不明です。ヨーロッパでは、有病率は0.17%から1.5%の範囲であり、年齢とともに発生率は着実に増加し、18歳でピークに達します。小児乾癬は、成人に比べて浸潤や落屑が少なく、小さな紅斑性鱗状斑を呈します。
乾癬の複雑な病因の解明では大きな進歩があり、臨床試験の開発と小児患者に対する標的療法の承認につながりました。
この記事は、関連する学術文献の物語的分析を通じて、主に小児乾癬の病因と現在の薬物療法の最新の概念に焦点を当てています。小児乾癬関連の研究を特定するために、出版元、グーグル 学者、臨床試験.政府 データベースが検索されました。
小児乾癬の病態生理学
乾癬は多因子性の皮膚疾患です。免疫病因は、遺伝的感受性、環境要因、自然免疫、適応免疫の要素間の複雑な相互作用に基づいています。表皮角化細胞の過剰な増殖と異常な分化、および持続的な炎症を特徴とします。乾癬患者の約 3 分の 1 に、この病気に罹患した一親等の親戚がおり、遺伝学の重要性が強調されています。環境要因が病気の発症に寄与する可能性があります。成人乾癬の危険因子には、喫煙、飲酒、肥満、ストレス、感染症（特に連鎖球菌性咽頭炎）、軽度の機械的外傷などが含まれます。小児乾癬に対するライフスタイル要因の影響は十分に研究されていませんが、連鎖球菌性咽頭炎または肛門周囲連鎖球菌性皮膚炎、高いBMI、および家庭でのタバコの煙への曝露が潜在的な誘因として特定されています。
乾癬は主にヘルパー T 細胞 17 (17番) が産生するインターロイキン (IL)-17 によって引き起こされます。インターロイキン (IL)-17 は、乾癬斑の形成に影響を与える重要なサイトカインと考えられています。 IL-17 エフェクター サイトカイン (IL-17A、IL-17C、および IL-17F) は、ケラチノサイト、内皮細胞、および免疫細胞に作用し、尋常性乾癬の表皮過形成および炎症促進経路を促進します。インターロイキン 23 (IL-23) は、病原性 17番 細胞の生存と増殖において重要な役割を果たします。若い患者は、健康な子供や成人の乾癬患者と比較して、著しく高いレベルのIL-17およびIL-22を示します。しかし、腫瘍壊死因子（TNF）およびIL-22を産生するT細胞のレベルは、成人と比較して皮膚病変部で高く、一方、IL-17を産生するT細胞のレベルは著しく低い。
小児における重度の慢性尋常性乾癬の治療
小児乾癬に対する適切な全身療法をいつどのように開始するかを決定するには、複数の要因、主に乾癬の重症度を考慮した慎重かつ包括的な考慮が必要です。重症度評価は、乾癬面積および重症度指数（パシ）、体表面積（BSSA）、小児皮膚科ライフクオリティ指数（中国語）スコアなどの客観的パラメータと主観的パラメータの両方を使用して、治療の決定を導く上で極めて重要です。
小児乾癬は、軽度、中等度/重度、または軽度、中等度、重度に分類できます。全身性乾癬および/または乾癬の候補としての重度の乾癬患者光線療法、以下の基準の少なくとも 1 つを満たす必要があります: パシ ≥ 10、BSSA ≥ 10、中国語 ≥ 10。 顔、手のひら、足の裏、生殖器、爪などの治療が難しい領域への関与、または局所治療の失敗、病気の重症度に関係なく重症として分類されます。
伝統的な薬
メトトレキサート、シクロスポリン、アシトレチンなどの従来の抗乾癬治療法は、重度の小児乾癬患者の治療として承認されたことはありません。ただし、これらの薬剤は、適応外治療ではあるものの、過去に頻繁に使用されてきました。実際の研究には、メトトレキサート、シクロスポリン、アシトレチンの有効性と安全性を調査する遡及的な一連の症例が含まれることがよくあります。小児乾癬の治療には他にも承認された薬剤があるため、従来の治療法を第一選択薬として考慮すべきではありません。それにもかかわらず、特に難治性の症例や二次的な有効性の喪失を経験している患者には、従来の医薬品が生物学的製剤と組み合わせて使用される場合があります。掌蹠乾癬患者は、全身性尋常性乾癬の小児と比較して、全身療法と生物学的療法の併用療法を受ける可能性が高くなります。
生物学的療法
有効性が高く、安全性への懸念が低いことを特徴とする生物学的療法は、小児期の中等度から重度の尋常性乾癬の治療アプローチに革命をもたらしました。生物製剤の利点には、有効性が高く、検査室でのモニタリング要件が少ないことが含まれます。さらに、長期治療は臓器毒性と関連しません。
現在、小児乾癬治療用の生物学的製剤には、TNF-α阻害剤、抗IL12/23、および抗IL17モノクローナル抗体の3つのクラスがあります。エタネルセプト、アダリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブは欧州で小児乾癬の治療薬として承認されている 5 つの生物学的製剤ですが、アダリムマブはまだ FDA の承認を受けていません。
小児乾癬に対して承認されている生物学的製剤はすべて皮下投与する必要があります。表 1 に推奨用量を示します。
治療を開始する前に、成人と同様の適切なスクリーニングが必要です。生物学的療法を開始する前に、タイムリーなワクチン接種と必要なワクチンの投与を確実に行うことが不可欠です。患者が水痘に罹患したことがあるか、ワクチン接種を受けたことがあるかを確認することも重要です。
TNFα阻害剤
TNFα阻害剤は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎、小児クローン病に20年以上使用されてきました。アダリムマブは、ヒトモノクローナル抗体として、さまざまな疾患に適応されています。エタネルセプトは、小児乾癬の治療に承認された最初の生物学的製剤です。その後、アダリムマブは重度の小児乾癬治療薬としてEMAによって承認されました。特許満了後、エタネルセプトとアダリムマブの複数のバイオシミラーがEMAによって承認されました。コスト差が小さいため、主にヨーロッパ諸国で使用されています。
エタネルセプト
組換えタンパク質であるエタネルセプトは、TNF-α の受容体への結合をブロックする可溶性 TNF-α 受容体タンパク質です。パッラーら。らは、4～17歳の乾癬患者211人を対象とした無作為化臨床試験で、プラセボと比較したエタネルセプトの有効性と安全性を確認した。 12週間の治療で、エタネルセプト（用量0.8 ミリグラム/kg、最大50 ミリグラム）を受けた患者の57%がPASI 75に達しました（p < 0.001）が、プラセボ治療を受けた患者ではPASI 75に達したのはわずか11%でした（p < 0.001)。エタネルセプトで治療を受けた患者は、パシ 50 反応 (75% 対 23%)、パシ 90 反応 (27% 対 7%) の割合が高く、医師による総合評価 (PGA) によると、透明またはほぼ透明な状態を達成しました (53 対 23%)。 13%) プラセボ群と比較して (p < 0.001)。 5 年間の長期非盲検延長試験により、予期せぬ副作用のないエタネルセプト治療の長期安全性と持続した有効性が実証されました。他のランダム化試験では、特定の疾患と全体的な生活の質に臨床的に重大な影響を与えることが示されています。中等度から重度の尋常性乾癬の小児患者におけるエタネルセプトの有効性と安全性は、実際のデータによって確認されています。
ヨーロッパでは、エタネルセプトは、他の全身療法や治療に抵抗性または不耐症である 6 歳以上の小児の治療に承認されています。光線療法、したがって、それは二次治療とみなされます。米国では、4歳以上の小児における慢性中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として承認されています。
アダリムマブ
完全組換えヒト免疫グロブリン G1 モノクローナル抗体であるアダリムマブは、アダリムマブまたはメトトレキサート療法を受けている乾癬の小児および青少年を対象としたランダム化臨床試験で有望な結果を示しました。標準用量（0.8 ミリグラム/kg）のアダリムマブで治療された患者は、16週間の治療後に57.9%の割合でPASI 75を達成しましたが、メトトレキサートを受けた患者ではわずか32%でした。アダリムマブ治療による パシ 90 反応の二次有効性評価項目 (29% 対. 22%、p = 0.466) も経口メトトレキサート群より優れていましたが、統計的有意性には達しませんでした。 108人の子供を52週間にわたって評価した長期研究では、アダリムマブの有効性は、新たな安全性の兆候もなく、一貫したままか、時間の経過とともに改善されました。